Tabaco para curar el cáncer

Portada del Medizinal Pflanzen del que hablará el texto

Hermann Aldoph Köhler fue un médico alemán que vivió en el siglo XIX. Tras ejercer la Medicina como residente en varias clínicas del norte de Alemania, se enroló en el ejército. Su trabajo como médico militar en varias campañas contra Austria y Francia le valió la Cruz de Hierro, una de las máximas condecoraciones al mérito del ejército prusiano. Cuando terminó la guerra, Köhler comenzó a dedicar todo su tiempo al estudio de Farmacología y la Fitoterapia. Publicó varias monografías sobre la meningitis, las arritmias cardiacas, las técnicas de anestesia y el mal del cornezuelo. Pero su obra más prestigiosa es Medizinal Pflanzen. Animado por los estudios  del sacerdote inglés Edward Stone, que acababa de demostrar las propiedades antipiréticas y antiinflamatorias de la corteza del sauce, elaboró una guía de tres tomos en las que estudiaba minuciosamente los efectos beneficiosos de más de trescientas plantas. Además, todas las descripciones se acompañan de detalladas ilustraciones y litografías en color, elaboradas por los mejores artistas de la época. Köhler soñaba con que algún día los químicos serían capaces de aislar principios activos de todas estas plantas, estudiar sus efectos y finalmente sintetizarlos en el laboratorio, como había ocurrido con la corteza de sauce y la aspirina.

Primera página del Medizinal Pflanzen

Y no andaba muy desencaminado. En la página 73 de Medizinal-Pflanzen encontramos una preciosa ilustración de una de las plantas protagonistas de este artículo: la mandrágora silvestre o Podophyllum peltatum. En su libro, Köhler describe la posibilidad de usar la raíz de la mandrágora para preparar ungüentos muy útiles para curar verrugas genitales como las causadas por el virus del papiloma humano.

Ilustración en el «Medizinal Pflanzen» de la «Podophyllum peltatum»

Ilustración en el «Medizinal Pflanzen» de la «Podophyllum peltatum»

Y aunque ahora la mandrágora no se usa para eso, se ha vuelto indispensable para obtener uno de los medicamentos antitumorales más utilizados actualmente: el etopósido o VP-16. Y es que en la década de los 1960, unos científicos analizaron varios extractos de mandrágora silvestre que parecían inhibir el crecimiento de ciertos tumores. Descubrieron que el compuesto responsable de estas propiedades era la podofilotoxina y que, si la unían a un par de unidades de azúcar mediante síntesis química, obtenían un antitumoral aún mejor, el etopósido o VP-16.

esquema

El etopósido es un fármaco que se utiliza contra el linfoma, el cáncer de pulmón y el cáncer de testículo, entre muchos otros. Es un medicamento tan importante que la Organización Mundial de la Salud (OMS) lo ha clasificado como un medicamento esencial, uno de esos que habría que salvar de un apocalipsis zombi si queremos sobrevivir como especie.

¿Cómo funciona el etopósido?

Las células cancerosas son muy peligrosas porque se reproducen rápidamente y sin control. El etopósido actúa precisamente en esta etapa clave: la división celular. Antes de dividirse, las células hacen una copia de su código genético. Para ello requieren un arsenal de cientos de enzimas que se encargan de localizar el DNA, desenrollarlo, copiarlo, corregir los errores… Una de estas enzimas es la topoisomerasa, y es la encargada de separar las hebras de DNA, como si se tratara de una cremallera. El etopósido actúa bloqueando esta cremallera, como ese molesto hilillo que se engancha en tu abrigo el día más frío del invierno, e impide que la célula cancerosa logre reproducirse.

La podofilotoxina (la precursora del etopósido) es una sustancia muy compleja, demasiado difícil de preparar en el laboratorio. Para obtener cantidades apreciables hay que aislarla de la mandrágora, lo que es un proceso muy laborioso y encarece el precio del medicamento. Los científicos llevan muchos años buscando una solución al problema y parece que ahora, por fin, la han encontrado. Es en este punto de la historia donde entran la Ingeniería Genética y, de nuevo, una de las plantas descritas por Köhler. Veamos las páginas 18 y 32: describen dos plantas del género Nicotiana. ¿Os dice algo el nombre?

Ilustraciones en el «Medizinal Pflanzen» de la «Nicotiana Tabacum» y la «Nicotiana rustica»

Ilustraciones en el «Medizinal Pflanzen» de la «Nicotiana Tabacum» y la «Nicotiana rustica»

Efectivamente son plantas de tabaco. El nombre Nicotiana se lo puso por primera vez Linneo en su Species Plantarum en honor a Jean Nicot, el francés que popularizó el tabaco en toda Europa tras conseguir curar, supuestamente, las migrañas del hijo de Catalina de Médici. Pero, ¿qué tienen que ver las plantas del tabaco con el etopósido? ¿El tabaco no era malo?

Efectivamente, a pesar de ser una droga legal y regulada en casi todos los países del mundo, el tabaco es una de las adicciones más peligrosas. Es culpable del 30% de las muertes por cáncer, del 20% de las muertes por problemas cardiovasculares y del 80% de las muertes por enfermedades pulmonares obstructivas. Se calcula que alrededor de la mitad de los fumadores morirán por culpa del tabaco.

Ilustraciones en «Medizinal Pflanzen» de la «Papaver somnifer», de la que se extrae la morfina (precursor de la heroína) y de la «Erythroxylum coca», de la que se extrae la cocaína.

Ilustraciones en «Medizinal Pflanzen» de la «Papaver somnifer», de la que se extrae la morfina (precursor de la heroína) y de la «Erythroxylum coca», de la que se extrae la cocaína.

Pero gracias a la planta del tabaco y el trabajo de unos investigadores de la Universidad de Stanford (California, EE.UU) estamos un poco más cerca de preparar la podofilotoxina en un laboratorio. Utilizando las técnicas más avanzadas de la Ingeniería Genética, estos científicos han identificado los diez pasos que siguen las células de la mandrágora para sintetizar la podofilotoxina a partir de un compuesto sencillo con un ligero olor a canela: el coniferil alcohol.

¿Cómo lo han hecho? Nada fácil. Primero, como quien resuelve un sudoku de los difíciles, trataron de identificar todos los genes y enzimas que intervienen en la síntesis en la mandrágora. Cuando creyeron tener la respuesta correcta, hicieron un “corta y pega”. Copiaron los genes de la mandrágora y los insertaron en Nicotiana benthamiana, una prima hermana de la planta del tabaco que crece en Australia. Esta planta de forma natural no produce la podofilotoxina pero, una vez modificada, se pone a sintetizarla a cascoporro. Esto prueba que habían dado con los genes y las enzimas correctas.

Además de haber sido clave para llevar a cabo el estudio, la planta del tabaco modificada genéticamente podría empezar a utilizarse para sintetizar podofilotoxina. La Nicotiana benthamiana mutante produce mucha más cantidad de esta sustancia que la mandrágora y, además, es una planta que crece mucho más rápido y en condiciones de cultivo mucho más sencillas. Pareciera que la planta del tabaco tiene su corazoncito y quiere, de algún modo, redimirse de sus pecados, compensar todo el daño que ha causado.

A pesar de todo, hacer crecer una planta entera requiere muchos recursos para generar muy poquitos nanogramos (una milmillonésima parte de un gramo) de principio activo. Pero hay que ser optimistas: podemos imaginar llegar todavía más lejos y llegar a prescindir totalmente de las plantas. Ahora que conocemos exactamente qué genes y qué enzimas intervienen en el proceso de síntesis de la podofilotoxina, podríamos modificar genéticamente bacterias para que la prepararan en grandes cantidades, como se hace actualmente con otros compuestos como la insulina. Igual que gracias a la Ingeniería Genética hemos dejado de matar miles de cerdos para extraerles su insulina, quizás dentro de muy poco podamos dejar crecer libremente a las mandrágoras.

La mandrágora y el tabaco no son las únicas plantas de Medizinal Pflanzen de las que se han aislado sustancias útiles. Ya hemos hablado antes del famosísimo caso del ácido salicílico, precursor de la aspirina. Esta sustancia se aislaba de árboles como el sauce (Salix alba) o el chopo (Populus nigra). También es muy conocido el caso de la quinina, la molécula que le da a la tónica su característico sabor amargo. Durante el siglo XIX, los ingleses aislaban toneladas de quinina a partir del árbol de la de la quina (Cinchona officinalis) para enviarlas a sus soldados en la India. La quinina era muy eficaz para paliar los efectos de la malaria, pero demasiado amarga. Como había que tomársela sí o sí, los soldados empezaron a mezclarla con ginebra y, se ve que les gustó, porque al volver a Europa pedían en todos los bares el hoy famosísimo gin and tonic.

Ilustraciones en el «Medizinal Pflanzen» de la «Populus nigra» y la «Cinchona officinalis»

Ilustraciones en el «Medizinal Pflanzen» de la «Populus nigra» y la «Cinchona officinalis»

Todavía hoy, el estudio de las sustancias naturales sigue siendo uno de los campos de investigación más amplios. Muchos científicos se dedican a extraer nuevos compuestos de plantas, bacterias, animales y hongos, catalogarlos y estudiarlos para ver si tienen efectos terapéuticos. Y luego viene lo más divertido para nosotros los químicos: primero, ver cómo son esos compuestos exactamente y determinar su estructura molecular; y luego pensar una manera viable de sintetizarlos en el laboratorio. Si tuviéramos que cortar un sauce por cada aspirina que te tomas… ¡menudo negocio!

Referencias

Arnaud, C., «Tobacco plant helps make anticancer drug», Chemical & Engineering News, 2015, 93 (36), 8.

  • Lau, W. & Sattely, E. S., «Six enzymes from mayapple that complete the biosynthetic pathway to etoposide aglycone», Science, 2015, 349, 1224.