Rastreando el origen evolutivo de la celiaquía

Caterina Gabelli «Intestino tenue»

Caterina Gabelli
«Intestino tenue»

El cuerpo humano y su tendencia a la autodestrucción

Hay quien dice que el cuerpo es sabio, que no hay más que dejarlo actuar para curarse a sí mismo. Estas afirmaciones de raíces casi hipocráticas, y recuperadas por ciertos movimientos, encuentran su china en el zapato con un grupo de enfermedades, las llamadas autoinmunes.

Y es que, contrariamente a lo que se cree, en muchos casos suele ser nuestro propio cuerpo el que nos enferma, sea de forma directa, identificando a sus propias células como patógenos, sea de forma indirecta, por las consecuencias fisiológicas de los mecanismos de lucha o compensación que se activan.

Las enfermedades autoinmunes se explican a través de ambos mecanismos. De hecho, es posible que esta clasificación (aparentemente lógica) sea meramente arbitraria desde que a principios del siglo XX se abriera la vía infecciosa para explicar el origen de algunas enfermedades autoinmunes reumatológicas. En este grupo de patologías se pudo establecer la relación entre una infección previa, en muchos casos infecciones de transmisión sexual (ITS), y la aparición posterior de un cuadro autoinmune donde se “atacaban” proteínas que había en los tejidos blandos, como el cartílago de las articulaciones.

De cualquier forma, esta teoría, tan determinista y muy en auge en los años ’70-80 fue complementada por el actual modelo multifactorial, que combina no solo la existencia de factores externos infecciosos, sino la carga genética, los factores medioambientales y, recientemente, la influencia de estos últimos en la regulación de la expresión genética, la ya famosa epigenética.

Así por ejemplo, hoy en día sabemos que el mecanismo de autotolerancia, es decir, por el cual el sistema inmune tolera sus propias células, depende de una serie de glicoproteínas situadas en la membrana de las células, que llamamos sistema mayor de histocompatibilidad (HLA). Y que mutaciones, en los genes que determinan la composición de estas proteínas, alteran la estructura del HLA y con ello la capacidad de autotolerancia del organismo, haciéndonos más susceptibles a enfermedades autoinmunes.

Pero ¿qué es lo que decanta finalmente la balanza hacia la autoinmunidad cuando somos susceptibles genéticamente? pues por ejemplo, una exposición casual a una bacteria que tenga en su membrana celular proteínas similares a las del sistema HLA mutado. Esta desencadena una reacción inmunitaria donde se generarán anticuerpos (inmunoglobulinas) contra dicho tipo de células. Y esta reacción, además, persistirá en el tiempo cuando desaparezca el agente infeccioso porque la proteína detectada como extraña seguirá en las membranas de nuestras células.

Desventajas que no lo debieron ser tanto en algún momento

Ahora bien, siendo por lo general estas patologías tan poco habituales, ¿cómo es posible que haya enfermedades autoinmunes, como la celiaquía, tan prevalentes? ¿estas desventajas evolutivas inherentes no deberían haber provocado que los individuos portadores de esta susceptibilidad se hubieran extinguido?

Antes de responder a la pregunta, tenemos que aclarar que aun cuando debuta en la infancia de forma sintomática, pueden pasar años hasta que limite seriamente la supervivencia y, por lo tanto, la capacidad reproductiva de las personas afectadas.

Pero puede ser que haya otro motivo más que explique porque esta enfermedad en concreto es tan frecuente, y es la selección positiva. Al igual que en otras enfermedades de base genética (como la porfiria, anemia falciforme o la fibrosis quística), en el pasado portar una susceptibilidad a desarrollar intolerancia al gluten ha tenido que suponer una ventaja evolutiva respecto a los que no la tenían.

Y es aquí donde se pone complicado, ¿qué ventaja evolutiva podría haber compensado la susceptibilidad a una enfermedad que, sin una dieta libre de gluten, causa una malabsorción de micronutrientes como la vitamina D y K, o calcio, hierro y folato, y por lo tanto malnutrición y retraso en el crecimiento, cuando no osteoporosis y anemia? Por poner un ejemplo, incluso hoy en día, más de un 20% de los pacientes tienen hipoplasia lineal del esmalte, un marcador típico del estrés nutricional. No entraremos ya en la asociación que esta enfermedad muestra con otras autoinmunes como la artritis reumatoide o la enfermedad de Crohn, porque nos daría para varios posts más. Queda claro que tuvo que existir un factor poderoso en algún momento del pasado.

Empecemos por el principio: ¿que activa la respuesta?

En la celiaquía son las proteínas ricas en prolina y en glutamina del gluten lo que el sistema inmune identifica como antígenos, vamos, como enemigos. Estas proteínas se encuentran en el trigo, centeno y cebada, y ocasionalmente, en la avena, y es posible que su concentración haya aumentado a lo largo de la historia debido a la selección genética de los agricultores. Y es que el gluten es el responsable, en gran parte, de que las harinas mencionadas sean panificables.

Es por ello que hay quien ha intentado correlacionar las zonas en las que se introdujo el trigo más tarde con la mayor prevalencia de los haplotipos (conjunto de variaciones del DNA que suelen heredar a la vez) relacionados con la celiaquía, como sería el caso del oeste de Irlanda, donde se introdujo hace unos 3.000 años a.C y hay la más alta prevalencia del HLA-B8.

¿Qué papel juega la genética entonces? la gran mayoría de pacientes de celiaquía son portadores de mutaciones en los genes que expresan los complejos mayores de histocompatibilidad que hemos mencionado previamente (HLA), en concreto, HLA-DQ2 y HLA-DQ8.

Sección del intestino delgado Fuente: http://theessenceofputrescence.tumblr.com/

Sección del intestino delgado
Fuente: http://theessenceofputrescence.tumblr.com/

Estas moléculas alteradas, en concreto, tienen una afinidad alta por los péptidos de carga negativa, justamente la carga que los péptidos del gluten tienen una vez digeridos. Una vez unidos gluten-HLA-DQ, son presentados a los linfocitos T en el intestino delgado. Al reconocer el complejo como patógeno estas células del sistema inmunitario liberan citoquinas proinflamatorias, que son las causantes del daño en el epitelio intestinal tan característico de la celiaquía y que es lo que causa la malabsorción.

No todo es genética y herencia: ¿que hay de la dieta y microbiota?

Ahora bien, más allá de esta susceptibilidad, que está muy extendida, ¿que explica que solo un pequeño porcentaje de los portadores de estos haplotipos desarrolle la enfermedad?

En el pasado se debatió mucho sobre la posibilidad de que los virus entéricos (aquellos que se transmiten por vía fecal oral) pudieran alterar la permeabilidad de la mucosa intestinal en edad pediátrica, permitiendo el contacto directo del gluten con las capas subyacentes y con ello facilitando la respuesta inmune.

Pero durante los últimos años está siendo el estudio de la microbiota intestinal el principal foco de atención. En un estudio realizado en el 2012 se pudo encontrar que aquellos bebés, con antecedentes de primer grado de celiaquía y con HLA-DQ8/2, alimentados con una dieta que incluía gluten entre los 6 y 12 meses mostraba una composición de la microbiota intestinal distinta y un aumento significativo de anticuerpos antigliadina que los que recibieron una dieta totalmente exenta de gluten. En concreto, se encontró una ausencia de bacterias del grupo Bacterioidetes y una mayor abundancia de Firmicutes.

Estudios posteriores parecen indicar que mientras que en individuos no susceptibles se alcanza esta especie de madurez de la flora intestinal a los 12 meses, en los bebés susceptibles se mantendría este desequilibrio de la microbiota hasta los 24 meses. El que una exposición más tardía al gluten en niños genéticamente susceptibles haya prolongando la tolerancia al gluten y retrasado la aparición de la autoinmunidad podría explicar que la introducción del gluten en una microbiota intestinal aún inmadura sea el desencadenante de la celiaquía en estos individuos susceptibles.

Galería de Eshel Ben-Jacob Bacterias en una placa de Petri Fuente: http://pruned.blogspot.com.es/2006/02/more-gardens-in-petri.html

Galería de Eshel Ben-Jacob
Bacterias en una placa de Petri
Fuente: http://pruned.blogspot.com.es/2006/02/more-gardens-in-petri.html

De enfermedades infecciosas va la cosa

Retomemos y ampliemos la pregunta inicial, ¿qué tipo de ventaja podría haber proporcionado portar este riesgo de padecer la enfermedad celíaca? ¿cuándo pudo haber surgido?

Según un estudio realizado en el 2010, entre los 10 genes más habituales vinculados a la celiaquía existirían tres (IL12A, IL18RAP y SH2B3) que en algún momento de la historia estuvieron sometidos a una selección positiva que favoreció su expansión. Y en concreto, resultó que uno de ellos, el SH2B3, se pudo relacionar con un aumento de la respuesta proinflamatoria ante los patógenos.

Es decir, que resulta bastante plausible que la “ventaja evolutiva” de la hablamos hubiera consistido en tener cierta mayor resistencia a las infecciones bacterianas y que alrededor de hace 1.200 – 1.700 años esta resistencia hubiera jugado un papel importante, aumentando la probabilidad de dejar descendencia entre quienes lo portaban. Este autor se atreve a preguntarse si la Plaga justiniana de Peste negra entre los años 541 – 543 d.C pudo haber tenido algo que ver.

Dejando a un lado las especulaciones, a pesar de lo prometedor de este estudio, en ciencia nunca suele ser tan fácil y aún quedan bastantes preguntas por resolver: ¿cuándo surgió esta susceptibilidad? Según el estudio del genoma del hombre de los hielos Ötzi, este gen estaba ya presente en las poblaciones europeas hace 5.300 años. Este descubrimiento desconcertó a algunos de los antropólogos y les llevó a concluir que las estimaciones estadísticas podrían haber errado y que el periodo clave de selección sobre ese locus (posición de interés fija de los cromosomas) hubiera sido previo a os 5.300 años.

Pero hay que tener en cuenta que presencia como tal de este gen, de forma heterocigota (en una sola copia de las dos que tiene el genoma), no anula, como tal, el que siglos después existiera un periodo de fuerte selección. Este argumento se ve reforzado por la ausencia en Ötzi de la mayoría de los otros locus actualmente vinculados a esta enfermedad.

Aún quedan muchas preguntas

A pesar de que el HLA parece el principal factor de riesgo, aún quedan muchas preguntas sin resolver. ¿Por qué ante una prevalencia similar del haplotipo HLA-DQ en Europa la celiaquía solo afecta a un 1-2% de la población europea frente al 5.6% de los saharauís que la padecen? ¿A qué se debe esta diferencia?

Es posible, tal y como sugieren Aaron Sams y John Hawks, que entre las poblaciones europeas la selección positiva sobre el HLA-DQ, ocurrida tras la introducción del trigo, centeno y cebada en el Neolítico, haya favorecido que se haya alcanzado una especie de equilibrio entre el riesgo de padecer la enfermedad celíaca y la resistencia ante los patógenos, frente a otras poblaciones como la saharaui donde la generalización de estos alimentos ricos en gluten ha sido posterior a ese periodo de selección positiva, en concreto, durante el último siglo.

Por lo tanto, la respuesta al curioso caso de la enfermedad que causa malnutrición en las culturas post-neolíticas no solo vendría marcada por la correlación entre la introducción de la agricultura y la distribución poblacional de estos alelos.

Más allá de la susceptibilidad, el grado de expresión  de esta enfermedad en la población podría estar determinada por un delicado equilibrio entre el periodo donde se generalizó la presencia del gluten en la dieta y las circunstancias históricas -como la presencia de agentes infecciosos- que protegieron de alguna forma a los individuos susceptibles de padecer la celiaquía y que supusieron una ventaja evolutiva para la supervivencia de sus descendientes y la expansión de su carga genética.

Pero ante cualquier nueva explicación surgen más preguntas: ¿Qué mecanismos epigenéticos intervienen para regular el grado de expresión en la población? ¿Se heredan? ¿Cómo consigue la presencia histórica de alimentos con gluten en la dieta disminuir la expresión de la enfermedad sin que baje la susceptibilidad genética? ¿Es posible que factores nutricionales, como la escasez de trigo durante las grandes pandemias de la Baja Edad Media, hayan actuado como disparador de la manifestación de esta enfermedad y se hayan heredado a las siguientes generaciones?

Como veis, a cada paso, surgen muchas más dudas y nos vamos acercando hacia la resbaladiza pendiente de la herencia epigenética transgeneracional, al que solo una delgada frontera imaginaria separa del neolamarckismo. Así que será mejor dejarlo aquí, antes de ser acusado de herejía, pues ya habrá otra ocasión para hablar del legado (epigenético) de la Gran hambruna de 1944.

Bibliografía

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Zhernakova A, Elbers CC, Ferwerda B, et al., «Evolutionary and Functional Analysis of Celiac Risk Loci Reveals SH2B3 as a Protective Factor against Bacterial Infection», American Journal of Human Genetics, número 86, 2010, pp. 970-977

Sams A, Hawks J., «Patterns of Population Differentiation and Natural Selection on the Celiac Disease Background Risk Network»PLoS ONE, 2013.

Catassi, C., I. Ratsch, L. Gandolfi et al., «Why is coeliac disease endemic in the people of the Sahara?», Lancet, número 354, 1999, pp. 647-648.

Cheng, J., M. Kalliomäki, H. G. Heilig et al., «Duodenal microbiota composition and mucosal homeostasis in pediatric celiac disease», BMC Gastroenterol, número 13, 2013, pp. 113.

Kagnoff, M. F., «Possible role for a human adenovirus in the pathogenesis of celiac disease», J. Exp. Med., número 160, 1984, pp. 544-557.

L Greco, «From the Neolithic Revolution to Gluten Intolerance: Benefits and Problems Associated with the Cultivation of Wheat», Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition, 24(5):S14-6; discussion S16-7,1997.

Sams, Aaron and Hawks, John, «Celiac Disease as a Model for the Evolution of Multifactorial Disease in Humans», Human Biology, artículo 49, 2014.